ANTIBIORÉSISTANCE

Les antibiotiques sont des molécules naturellement produites par des bactéries ou des champignons, et qui contribuent à l’équilibre entre populations de micro-organismes au sein d’une niche écologique. L’utilisation d’antibiotiques pour prévenir ou traiter une infection, pour accélérer la croissance animale – ce qui est interdit en Europe depuis 1997 mais pas partout dans le monde – ou pour contrôler l’apparition d’une maladie dans des élevages expose constamment à leur présence les bactéries de la flore humaine, animale ou environnementale. Cette exposition favorise la sélection d’organismes plus résistants à ces substances à travers la dissémination et l’expression de gènes de résistance. L’antibiorésistance (ou résistance des bactéries aux antibiotiques) est en effet génétique. Les gènes de résistance codent pour des protéines, le plus souvent des enzymes, qui permettent la dégradation d’antibiotiques ou protègent la bactérie de l’action de ces derniers. La population bactérienne qui les porte est favorisée par rapport aux autres. Elle tend donc à gagner en importance. De ce fait, la résistance aux antibiotiques, qui est un phénomène biologique naturel, s’est transformée en problème médical majeur du fait de mauvaises pratiques agricoles et humaines.

Nature et acquisition de la résistance aux antibiotiques 

Les mécanismes par lesquels les bactéries résistent aux antibiotiques sont sans doute très diversifiés dans la nature. On ne les connaît pas tous, car on ne repère les résistances que dans un contexte d’action thérapeutique. La résistance est un caractère manifeste (phénotypique) de la bactérie et est donc une propriété propre de cette dernière. Lorsque la résistance repose sur l’action d’une seule enzyme, son phénotype prend le nom de l’antibiotique suivi du suffixe -ase, qui désigne le fait que l’enzyme clive l’antibiotique en question et l’inactive (en particulier pour les β-lactamines). Cette nomenclature est importante. En effet, la chimie a construit, à partir de molécules de base comme la pénicilline, des molécules dérivées contenant la même partie active (noyau β-lactame), mais modifiées pour leur conférer d’autres propriétés et élargir leur spectre d’action. Du fait de ces modifications structurales, l’enzyme qui inactive la pénicilline de départ ne détruit pas nécessairement les carbapénèmes ou les céphalosporines, qui sont pourtant aussi des antibiotiques de la famille des β-lactamine.

Les gènes de résistance aux antibiotiques peuvent être situés sur le chromosome bactérien et être ainsi naturellement exprimés par la bactérie et transmis à sa descendance lors de la division cellulaire (transmission verticale). Ils peuvent également être localisés hors du chromosome bactérien, sur un élément génétique mobile, et conférer une résistance dite « acquise » car transmissible entre certaines souches bactériennes proches dans un environnement donné (transmission horizontale). Cette dernière propriété est responsable de la large diffusion de l’antibiorésistance au sein du monde bactérien.

Les éléments génétiques mobiles capables de porter des gènes de résistance appartiennent à trois catégories distinctes : les plasmides, les transposons et les cassettes d’intégrons.

Les plasmides de résistance (en réalité les plasmides porteurs de gènes de résistance) sont les principaux acteurs de la dissémination de ces gènes au sein des populations bactériennes. Les plasmides sont de petites molécules d’ADN circulaire fermées, indépendantes du chromosome bactérien, et capables de se répliquer au sein de la bactérie. Ils peuvent être présents en plusieurs copies (jusqu’à des centaines) par cellule. Chacun porte un ou plusieurs gènes de résistance, et plusieurs plasmides différents peuvent coexister au sein d’une même bactérie. Il est par exemple possible de trouver dans la même bactérie des plasmides porteurs des gènes de résistance aux β-lactamines, aux sulfamides ou encore aux aminosides. Les plasmides peuvent passer de bactérie à bactérie dans certaines conditions. Les procaryotes ont en effet développé un mécanisme efficace de transfert de gènes entre micro-organismes par injection de plasmides (phénomène encore appelé conjugaison) à d’autres bactéries. Ce transfert s’effectue par contact entre deux bactéries n’appartenant pas forcément à la même espèce ni au même genre, et fait intervenir une cellule réceptrice et une cellule donneuse. La bactérie donneuse établit un pont cytoplasmique ou pili sexuel avec la bactérie réceptrice, et transfère une copie de son plasmide à cette dernière. Par analogie, et surtout parce que ce transfert permet de maintenir une diversité génétique au sein des espèces, ce phénomène a été appelé « sexualité bactérienne » au moment de sa découverte en 1946. Il permet une dissémination des gènes de résistance portés par ces plasmides parmi des bactéries qui n’en possédaient pas.

Les transposons contribuent également à cette diffusion de la résistance bactérienne. Leur existence n’est pas limitée aux bactéries et ils ont d’ailleurs été découverts chez le maïs par Barbara McClintock en 1953. Ce sont des fragments d’ADN mobiles, qui sont capables de promouvoir leur propre transfert et de se déplacer dans le génome de la cellule. Chez les bactéries, ils peuvent « sauter » du chromosome à un plasmide ou vice versa, et constituent ainsi une très grande source de mobilisation des gènes de résistance. Ils peuvent ainsi permettre la mobilisation et la circulation de certains gènes chromosomiques et plasmidiques entre bactéries. Il en existe plusieurs sortes chez ces dernières, qui peuvent contenir un ou plusieurs gènes de résistance (ou encore en être dépourvues). Il est également possible de retrouver de volumineux transposons portant les gènes d’une voie métabolique complète, c’est-à-dire de plusieurs gènes assurant une fonction coordonnée. C’est le cas, par exemple, du transposon Tn1546, qui confère la résistance à la vancomycine chez certains entérocoques et qui porte un ensemble de gènes impliqués dans la synthèse de précurseurs de la paroi qui ne sont pas reconnus par cet antibiotique.

Enfin, les intégrons de résistance sont des éléments génétiques capables de promouvoir l’acquisition par les bactéries et l’expression de gènes de résistance aux antibiotiques. La structure d’un intégron de résistance est celle d’une sorte de vecteur d’expression de gènes, portés par un plasmide ou un transposon et capables de se disséminer grâce à ces structures mobiles. Les intégrons ont été découverts, plus tardivement, à partir de 1980 dans des isolats cliniques, mais leur réservoir se situe principalement chez certaines bactéries environnementales. On estime en effet qu’entre 1 et 5 % des bactéries retrouvées dans le sol ou l’eau sont porteuses d’intégrons. Immobiles par eux-mêmes mais localisés sur des éléments génétiques mobiles (transposons ou plasmides), ils jouent un rôle clé dans la dissémination de l’antibiorésistance, notamment chez les bactéries à Gram négatif. En effet, les intégrons sont couramment retrouvés au sein des bacilles à Gram négatif isolés chez l’être humain et l’animal, tels qu’Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa ou encore Acinetobacter baumannii. La présence des intégrons est d’ailleurs corrélée à la multirésistance chez les entérobactérales et constitue un bon marqueur de l’acquisition de résistance à l’hôpital. Des gènes de résistance aux βlactamines, aux sulfamides ou aux aminosides sont ainsi fréquemment retrouvés au sein de ces structures.

Lors d’une exposition aux antibiotiques, le portage d’un plasmide de résistance hébergeant lui-même un transposon et (ou) un intégron permet de rapidement conférer un avantage sélectif aux bactéries porteuses. Cependant, l’acquisition d’un tel matériel a parfois un coût métabolique pour la bactérie, car il nécessite l’utilisation et le détournement de la machinerie cellulaire. Il en résulte que le maintien dans les populations bactériennes de telles structures génétiques est favorisé par une pression de sélection antibiotique présente dans l’environnement si elle est prolongée plus longtemps que nécessaire (situation retrouvée dans l’élevage, dans de mauvais protocoles médicaux…). L’acquisition et la circulation des gènes de résistance aux antibiotiques révèlent la dynamique active des génomes bactériens.

Mondialisation des antibiorésistances 

L’antibiorésistance n’est pas un phénomène nouveau. En effet, dès la mise sur le marché des premiers antibiotiques dans les années 1940-1950 (pénicillines, sulfamides, aminosides…), il a rapidement été mis en évidence des mécanismes de résistance chez plusieurs espèces bactériennes d’importance clinique (Staphylococcus aureus, Escherichia coli…). Chaque nouvelle génération d’antibiotiques a vu apparaître de nouveaux mécanismes de résistance jusque-là ignorés, dont la diffusion s’exerce de multiples façons à partir de bactéries « réservoirs » de gènes de résistance. En effet, de nombreuses bactéries retrouvées dans l’eau ou dans le sol portent des gènes de résistance chromosomique ou plasmidique, qui peuvent occasionnellement se transmettre à des espèces potentiellement pathogènes pour l’humain. Initialement sensible aux pénicillines, Staphylococcus aureus ne l’est quasiment plus depuis bien longtemps – plus de 90 % des souches mondiales y sont résistantes aujourd’hui. Cela témoigne de la constante pression de sélection en antibiotiques dans l’environnement à travers l’espace et le temps, mais aussi de l’avantage sélectif conféré par ces gènes pour, par exemple, résister à l’action des antibiotiques naturellement produits par d’autres micro-organismes.

L’augmentation importante du nombre de bactéries résistantes à plusieurs antibiotiques, dites multirésistantes (BMR), identifiées dès les années 1970, a compliqué la lutte car elle a réduit le nombre de molécules efficaces. Les premières β-lactamases à spectre étendu (BLSE), enzymes qui dégradent les pénicillines et certaines céphalosporines, ont alors commencé à diffuser chez les entérobactérales (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii…). Les premières BLSE sont apparues par mutation ponctuelle d’enzymes de type pénicillinases (β-lactamases) permettant un élargissement de leur spectre d’action aux céphalosporines. Le passage de ces gènes de résistance sur des plasmides hautement transmissibles a occasionné les premières épidémies, essentiellement à l’hôpital. À la fin des années 1990, de nouvelles BLSE dénommées CTX-M – pour « céfotaximase-Munich » car identifiées pour la première fois en Allemagne – ont radicalement changé l’épidémiologie et la répartition des profils de résistance à l’échelle mondiale. D’après le rapport de 2020 de surveillance de la consommation d’antibiotiques en établissement de santé (Santé publique France), près de 10 % des entérobactérales isolées en clinique sont porteuses de BLSE en France. Ce chiffre peut monter à plus de 50 % dans certains pays, où l’utilisation massive d’antibiotiques dans la population générale, le manque de réglementations sanitaires ou encore le commerce non contrôlé d’antibiotiques concourent à la sélection de ces clones résistants. L’origine des CTX-M a pu être identifiée chez certaines entérobactéries environnementales aquatiques (Kluyvera ascorbata) où des gènes chromosomiques présentent une haute homologie de structure avec ceux des bactéries résistantes en clinique. Ceux-ci ont très probablement été mobilisés par des transposons à partir de l’environnement naturel puis ont diffusé via un vecteur plasmidique. L’environnement constitue donc un réservoir probablement important de gènes de résistance.

Parmi les bactéries multirésistantes, le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (ou SARM) occupe également une place importante. Après la découverte de premiers isolats résistants à la pénicilline deux ans après la commercialisation de la pénicilline G en 1944, le développement de nouvelles pénicillines insensibles à l’action des pénicillinases a conduit à la mise sur le marché en 1960 de la méticilline. Son excellente efficacité fut rapidement dépassée par l’apparition de premiers isolats de Staphylococcus aureus résistants, qui avaient acquis un élément génétique porteur du gène mecA qui confère une résistance acquise à la quasi-totalité des β-lactamines. L’organisme naturel à l’origine de cet élément génétique reste encore inconnu aujourd’hui. La rapide diffusion de clones hypervirulents et hautement résistants à l’échelle mondiale dans les années 1990 a conduit à des impasses thérapeutiques en clinique et nécessite encore aujourd’hui une surveillance particulière pour empêcher de nouvelles diffusions. Les épidémies ont été particulièrement importantes dans les unités de soins intensifs et de chirurgie orthopédique avec un risque accru d’infections de prothèses de matériel étranger, ou de bactériémies (circulation des bactéries dans le sang). En 2019, 15 % des S. aureus isolés à l’hôpital étaient des SARM. Ce taux continue de légèrement diminuer en France grâce aux mesures limitant leur transmission dont l’hygiène des mains, la détection et le suivi des patients porteurs ainsi qu’à l’optimisation des protocoles thérapeutiques des infections à SARM par d’autres molécules antistaphylococciques (linézolide, daptomycine). Ces dernières ont été développées dans les années 2000 et ont considérablement amélioré la prise en charge de ces infections.

Outre les BMR, les bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe) constituent le plus grand défi pour les infectiologues, les hygiénistes et les microbiologistes à l’heure actuelle. Apparu depuis le début des années 2000, principalement dans le sous-continent indien, le terme de BHRe regroupe plusieurs espèces bactériennes dont les conséquences pathogéniques et épidémiogènes sont élevées et qui ont acquis des mécanismes pour lesquels des alternatives thérapeutiques sont très réduites. Parmi ceux-ci, nous retrouvons la résistance aux glycopeptides (vancomycine et/ou teicoplanine) chez Enterococcus faecium. L’apparition de plusieurs enzymes dégradant les carbapénèmes (ou carbapénémases) est tout aussi inquiétante, cette fois chez les entérobactérales comme Klebsiella pneumoniae ou Enterobacter cloacae. Ces espèces bactériennes sont naturellement présentes dans le tube digestif mais l’acquisition de tels mécanismes de résistance favorise le développement d’infections (urinaires, digestives, bactériémies…) lors d’un traitement antibiotique non adapté.

Pour continuer à surveiller l’apparition de nouveaux mécanismes de résistance, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a défini en 2017 les espèces bactériennes d’importance clinique élevée. Elles ont été regroupées sous le nom d’ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter cloacae). Elles possèdent un fort potentiel pathogénique (responsable d’infections urinaires, pulmonaires, de bactériémies…) et peuvent parfois porter des mécanismes de résistance de haut niveau. Cette liste a été établie pour essayer d’orienter et de promouvoir la recherche et le développement de nouveaux antibiotiques, dans le cadre des efforts de l’OMS pour lutter contre la résistance croissante aux antimicrobiens dans le monde.

En effet, l’augmentation de la résistance des bactéries est particulièrement préoccupante à l’hôpital où les infections nosocomiales graves (urinaires, pneumopathies, matériel…) sont fréquentes. Cela est également préoccupant en établissement d’hébergement de personnes âgées dépendantes, où ce type d’infections peut émerger et rapidement disséminer au sein de la structure. Les carbapénèmes restent bien souvent les dernières β-lactamines actives sur les entérobactérales productrices de BLSE. Mais, inévitablement, la sélection de souches résistantes à cet antibiotique est survenue au début des années 2000. La situation est particulièrement préoccupante dans certains pays d’Europe du Sud (Grèce, Italie) où la prévalence de bactéries porteuses de telles résistances est très élevée, avec respectivement 62 % et 33 % d’après les données de 2019 du réseau européen de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (EARS-Net). Ce même rapport confirme l’augmentation globale des isolats porteurs de carbapénémases en Europe (de 6,8 % en 2015 à 7,9 % en 2019). La forte utilisation des carbapénèmes dans les traitements de première intention et l’arrivée des premières molécules par voie orale comme le faropénème – dont l’utilisation a été approuvée en Asie du Sud-Est – ont facilité l’émergence de ces résistances, conduisant à de véritables impasses thérapeutiques. Peu d’antibiotiques restent ainsi efficaces sur les entérobactérales productrices de carbapénémases et les combinaisons utilisées sont bien souvent expérimentales sans certitude de guérison. De nouvelles combinaisons d’antibiotiques sont néanmoins apparues depuis 2015, associant des céphalosporines de troisième génération ou des carbapénèmes, à des inhibiteurs de β-lactamases (ou méropénème-vaborbactam, par exemple). Ces nouvelles molécules peuvent récupérer une efficacité sur certaines bactéries multirésistantes et offrent une nouvelle alternative thérapeutique, bien que des résistances aient déjà été rapportées. Enfin, l’émergence de la résistance à la colistine (antibiotique peptidique réintroduit comme traitement de dernier recours) constitue une problématique supplémentaire pour ces bactéries. L’utilisation massive de cet antibiotique dans l’élevage intensif a conduit à l’apparition en Chine, en 2015, du premier mécanisme enzymatique de résistance à la colistine dont le gène est localisé sur un plasmide. Ainsi, la concentration des élevages et l’usage de mauvaises pratiques agricoles dans certains pays, pour des raisons économiques évidentes, conduisent à l’apparition de mécanismes de résistance chez l’animal mais aussi chez l’être humain. Depuis sa découverte, le mécanisme de résistance à la colistine commence à être retrouvé sporadiquement dans différentes régions du globe.

Parmi les bactéries présentant une menace pour la santé mondiale, le bacille de Koch, l’agent de la tuberculose humaine et animale, tient probablement la place la plus importante. C’est, en effet, une cause majeure de mortalité dans le monde avec près de 1,8 million de décès en 2020 (données OMS). Les pays d’Afrique et d’Asie tels que l’Inde, l’Afrique du Sud, l’Indonésie ou encore les Philippines sont durement touchés par cette pathologie. Il s’agit d’une maladie chronique pulmonaire pouvant évoluer des dizaines d’années après la contamination. Outre les difficultés de diagnostic et de prise en charge, le traitement de la tuberculose est compliqué puisqu’il nécessite l’administration simultanée d’au moins quatre molécules antituberculeuses pendant deux mois (classiquement : rifampicine, isoniazide, éthambutol et pyrazinamide) puis de deux molécules pendant quatre mois supplémentaires (souvent l’association rifampicine et isoniazide). Ce long et fastidieux traitement s’explique par la faible capacité de multiplication de la bactérie et par les difficultés de pénétration des molécules au site de l’infection. Les difficultés d’accès aux médicaments ainsi que les mauvaises observances aux traitements liées également aux effets indésirables fréquents ont inévitablement conduit à l’émergence de résistances par mutation de gènes chromosomique. Celles-ci sont de plus en plus préoccupantes puisque les alternatives thérapeutiques sont très limitées. Les réseaux de surveillance mondiaux sont particulièrement vigilants à la détection de la résistance à la rifampicine et à l’isoniazide, molécules de premier choix dans le traitement de la tuberculose. Les souches portant de telles résistances sont dénommées « tuberculoses multirésistantes » (ou MDR) et leur traitement repose sur l’utilisation d’antibiotiques de deuxième ligne actifs sur le bacille de la tuberculose tels que les fluoroquinolones ou certains aminosides. Néanmoins, des souches dites « ultrarésistantes » (ou XDR), c’est-à-dire résistantes à plusieurs molécules de deuxième ligne ont déjà été observées dans certains pays d’Europe de l’Est ou d’Asie. Il est donc urgent de continuer la recherche de nouvelles molécules antituberculeuses dans le monde afin d’améliorer les alternatives thérapeutiques contre les formes de tuberculose multirésistantes, voire ultrarésistantes. Depuis 2010, deux nouvelles molécules – la bedaquiline et le delamanide – ont ainsi vu le jour dans le traitement des tuberculoses MDR et XDR offrant de nouveaux espoirs dans le traitement de ces formes.

Dissémination de la résistance 

La dissémination de l’antibiorésistance dans l’environnement est surtout le fait des matières fécales et des eaux usées. Le microbiote digestif est un réservoir important de gènes de résistance aux antibiotiques. La forte concentration en bactéries (environ 10¹¹/g de selles) favorise les échanges de gènes et la dissémination des gènes de résistance. En effet, certaines régions du monde (essentiellement l’Asie du Sud-Est et certains pays d’Afrique) présentent une haute prévalence de bactéries multirésistantes, voire ultrarésistantes, du fait de l’utilisation, souvent incontrôlée, des antibiotiques à large spectre. Tous les pays en zone intertropicale présentent un portage communautaire élevé d’entérobactérales productrices de BLSE telles qu’Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae, voire parfois un portage hospitalier élevé de carbapénémases. La transmission de ces bactéries peut s’effectuer lors de soins médicaux prodigués dans les hôpitaux de ces régions ou lors des flux de populations (immigration, tourisme de masse…). Cela a par exemple été le cas des premiers isolats de bactéries productrices de carbapénémases détectés en Europe, issus du bassin méditerranéen ou du sous-continent indien. De plus, l’utilisation fréquente d’antibiotiques lors de la survenue d’infections gastro-intestinales bactériennes (salmonelloses, shigelloses…) dans ces régions d’endémicité conduit à la sélection et la prolifération des bactéries résistantes au niveau du tractus digestif.

Par ailleurs, l’environnement anthropisé est une source de dissémination de la résistance aux antibiotiques. Les eaux usées sont particulièrement riches en bactéries résistantes et donc en gènes de résistance. L’élimination fécale des antibiotiques contribue à favoriser la sélection et la dissémination de ces bactéries. Il est par ailleurs estimé que 30 à 90 % des antibiotiques ingérés sont naturellement excrétés, ce qui constitue une pression de sélection antibiotique considérable dans l’environnement. Les concentrations subinhibitrices d’antibiotiques retrouvés dans les effluents permettent de créer un environnement propice à la dissémination et à l’acquisition de la résistance par de nombreux types bactériens. Il est, de ce fait, possible de corréler la pollution fécale humaine et animale à la dissémination de la résistance par les effluents. Ainsi, plus de 60 % des gènes de résistance retrouvés dans les effluents sont portés par des éléments génétiques mobiles et donc capables de dissémination entre bactéries. Cela est directement corrélé au type d’antibiotique utilisé et au niveau de leur consommation dans les structures d’où proviennent les effluents. La convergence des effluents urbains, hospitaliers et agricoles (environnement anthropisé) dans les rivières (environnement naturel) favorise le contact entre les bactéries de ces différents milieux et peut permettre l’émergence de nouveaux isolats différemment résistants, par brassage des éléments génétiques mobiles et des gènes de résistance.

Faire converger les luttes contre l’antibiorésistance

L’antibiorésistance est actuellement responsable de plus de 700 000 décès dans le monde chaque année et pourrait atteindre près de 10 millions à l’horizon 2050 selon un comité d’experts internationaux. La dissémination de la résistance est devenue telle qu’il est essentiel de faire converger les différentes luttes contre elle, à la fois dans l’environnement, chez l’être humain et l’animal. Le concept apparu depuis 2004 sous l’appellation « One Health » (« Un monde, une santé », devenu « Une seule santé ») a émergé après la succession de plusieurs épidémies et crises sanitaires mettant en jeu ces trois acteurs. En effet, l’interaction entre l’humain, le monde animal et l’environnement est au cœur de l’émergence de nouvelles pathologies d’origine virale (Ebola, grippe aviaire, Covid-19…) ou de la réémergence d’épidémies bactériennes telles que la tuberculose, le choléra ou la brucellose. L’antibiorésistance fait clairement partie de ces menaces et doit désormais être précisément identifiée comme un risque émergent. Cette position est désormais soutenue par les instances européennes et mondiales comme l’Organisation mondiale de la santé (OMS). L’objectif du concept One Health est de coordonner l’action des microbiologistes, vétérinaires, écologues, cliniciens, pharmaciens, épidémiologistes, mais aussi sociologues et anthropologues pour améliorer la surveillance de l’antibiorésistance l’interaction et la communication entre les réseaux français, européens et mondiaux et mieux comprendre les liens entre les trois milieux (humain, animal et environnemental) pour agir simultanément et réduire les sources de dissémination. L’OMS et deux autres organisations internationales avec lesquelles elle collabore – l’Organisation mondiale de la santé animale (OIE) et l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO) – ont d’ailleurs inclus le principe One Health dans leurs programmes afin de promouvoir des réponses multisectorielles face aux risques alimentaires, zoonotiques et de santé publique à l’interface homme-animal-environnement. Grâce à un important maillage national et régional, l’OMS a pu mettre en place dès 2018 de nombreux plans d’action concernant la prescription, l’utilisation, le recyclage ou encore le remboursement des antibiotiques. La promotion d’une meilleure hygiène, d’une réduction de la pollution et celle du bon usage des antibiotiques en clinique et dans l’agriculture (en particulier dans les piscicultures et les élevages intensifs…) sont des actions concrètes qui permettent de limiter et de retarder la diffusion de l’antibiorésistance à l’échelle mondiale. Ce réseau a également la charge de favoriser la recherche sur les antibiotiques auprès des industriels. Le manque de nouveaux antibiotiques pour continuer la lutte est surtout un problème d’ordre économique. En effet, ce type de recherche n’est plus attractif pour les industriels car devenu trop coûteux, avec des utilisations de plus en plus restreintes au cas par cas et donc moins rentables. De nouvelles stratégies antibactériennes commencent toutefois à voir le jour grâce à la promotion de la recherche sur l’antibiorésistance. Parmi les nouvelles solutions envisagées, le développement de thérapies antifacteurs de virulence (anticorps dirigés contre une protéine de la surface bactérienne ou d’intérêt physiopathologique), de peptides antimicrobiens (protéines antibactériennes produites naturellement par la peau, l’intestin ou par d’autres espèces bactériennes commensales), la phagothérapie ou encore la greffe de microbiote semblent prometteuses pour certaines indications ciblées. Ces stratégies permettraient de diminuer la consommation d’antibiotiques et donc la pression de sélection locale et environnementale favorisant les résistances. Pour le moment, les antibiotiques demeurent néanmoins des traitements de choix face à l’urgence médicale et aux caractères aigus de la plupart des infections bactériennes. Il s’agit donc surtout de viser une réduction des mauvaises prescriptions. Pour cela, des stratégies de communication à l’égard des institutions, des professionnels de santé et du grand public constituent les meilleurs outils de réduction de la consommation. Cela a été particulièrement flagrant avec la campagne « Les antibiotiques, c’est pas automatique » diffusée en 2002 en France, qui a permis une diminution de près de 6 % de la consommation en ville les deux années suivantes, avant de se stabiliser et de recroître à partir de 2008…

Les nouvelles technologies au service de la lutte contre l’antibiorésistance

Pour continuer la lutte contre l’antibiorésistance, le microbiologiste est en première ligne dans les laboratoires pour isoler les bactéries pathogènes, détecter et interpréter les éventuels mécanismes de résistance associés. C’est un métier en perpétuelle évolution qui doit s’adapter et évoluer aussi rapidement que l’antibiorésistance. L’apport des nouvelles technologies dans le suivi et la détection quasi quotidienne des mécanismes de résistance permettent de poursuivre la recherche et continuer le combat contre les infections bactériennes. Le développement de cette lutte s’opère à trois niveaux.

Le premier niveau est l’amplification du suivi classique de l’antibiorésistance. Le nombre de tests de détection des résistances au laboratoire est en perpétuelle augmentation. Parmi les tests classiques, l’antibiogramme reste la technique de référence car elle est bien standardisée, facilement applicable et réalisée au quotidien, mais la nécessité d’une culture bactérienne pure et le temps de pousse des bactéries (de 18 à 24 heures) constituent des freins à la prise en charge des patients dans un délai optimal. C’est pourquoi des tests rapides ont été développés afin de pouvoir isoler beaucoup plus vite les patients dans le but d’empêcher leur dissémination et la survenue d’épidémies. Dans ce cadre, les tests phénotypiques permettent en quelques minutes de mettre en évidence la présence d’enzymes liées à la résistance (pénicillinases, carbapénémases…). Les tests génotypiques recherchent quant à eux la présence d’un gène d’intérêt (gène de résistance ou de virulence) dans la bactérie. Ils sont souvent utilisés pour identifier rapidement un micro-organisme spécifique et (ou) un phénotype de résistance particulier et sont aujourd’hui bien adaptés au diagnostic de routine. C’est le cas, par exemple, du test recherchant la tuberculose résistante à la rifampicine et de celui recherchant le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, menés directement à partir du prélèvement.

Le deuxième niveau est le développement du séquençage de l’ADN d’isolats et de prélèvements. L’essor de nouveaux outils technologiques permet aussi d’accéder rapidement à de plus grandes quantités d’informations, en recherche, pour mieux comprendre la dissémination des gènes de résistance. Par exemple, le séquençage haut débit de l’ADN est un outil particulièrement efficace pour mettre en évidence la composition en gènes de résistance (dont l’ensemble est encore appelé « résistome ») d’un échantillon complexe, sans avoir besoin d’isoler au préalable les bactéries. Il peut s’appliquer à de nombreuses situations comme l’analyse du contenu génomique d’une souche bactérienne, d’un échantillon clinique ou environnemental (effluent, sol…). Le séquençage a par exemple permis d’améliorer la compréhension des supports des gènes de résistance et de virulence, d’établir des relations phylogéniques entre isolats du monde entier, de retracer l’apparition et la dissémination d’une épidémie ou d’un gène de résistance donné. Outre le séquençage haut débit, d’autres techniques ciblant l’ARN des bactéries (transcriptomique), les protéines exprimées à partir de ces ARN (protéomique) ou les métabolites (métabolomique) sont utilisées en recherche. L’ensemble de ces techniques permet de dessiner en un moment précis le paysage des résistances d’un échantillon, et d’en suivre l’évolution.

Enfin, le troisième niveau est l’intégration dans un réseau d’information. Outre ces technologies, l’amélioration des outils informatiques de surveillance et de communication ainsi que la création de nouveaux réseaux et de comités de surveillance permettent une coordination étroite afin de lutter efficacement contre l’apparition de nouvelles menaces. En effet, la surveillance est le meilleur outil de la lutte contre l’antibiorésistance. Cette surveillance permet surtout d’établir la prévalence et les tendances, de détecter les problèmes émergents, d’estimer le poids des BMR et BHRe en termes de santé publique, de suivre l’effet des interventions et de participer à l’élaboration de stratégies à l’échelle planétaire.

Bibliographie