GÉNOTYPE / PHÉNOTYPE, notion de

La distinction entre génotype et phénotype remonte au début du xx^e siècle. Elle a été introduite par le généticien et botaniste danois Wilhelm Johannsen en 1909, qui avait d'ailleurs forgé le mot « gène » la même année. Le phénotype représente un caractère observable (les yeux bleus, par exemple), dans une cellule ou un organisme, et le génotype désigne la constitution génétique à l'origine du phénotype.

Le génotype à l'origine du phénotype ?

Cette distinction était rendue nécessaire par la volonté de comprendre comment le patrimoine génétique était utilisé pour le développement de l'organisme. À l'origine, le phénotype était une notion statistique : il représentait le type moyen d'un caractère au sein d'une population d'individus partageant le même génotype. Pendant la première moitié du xx^e siècle, on chercha à découvrir la nature matérielle précise des gènes. Des expériences d'irradiations menées sur des chromosomes, modifiant donc le génotype, suivies d'observations sur les modifications corrélatives des phénotypes, fournirent d'importantes informations. Ainsi, cette distinction était expérimentalement féconde.

En 1941, la relation « un gène-une enzyme » fut expérimentalement démontrée par George Beadle et Edward Tatum. Celle-ci posait un premier jalon pour la description physique du passage du génotype au phénotype : les gènes s'expriment sous forme d'enzymes. En 1953, James Watson et Francis Crick publièrent la structure moléculaire de l'ADN (acide désoxyribonucléique), support des gènes. Son organisation en double brin permet d'expliquer la transmission équitable du matériel génétique, et la séquence linéaire de bases permet d'envisager la spécificité de l'information contenue dans chaque gène, ainsi que la mutabilité d'un gène donné. Cette structure confirmait que la réplication de l'ADN et son expression étaient deux mécanismes a priori disjoints. En 1958, Crick formule le « dogme central » de la biologie moléculaire : l'information génétique circule unidirectionnellement de l'ADN vers les protéines via un code. Les protéines ne peuvent donc pas influencer la séquence des gènes. Cela implique que le génotype soit à l'origine du phénotype. C'est la version moléculaire de l'impossibilité de l'hérédité des caractères acquis. Dans les années 1960, deux grandes découvertes semblent parachever l'édifice : le rôle des acides ribonucléiques (ARN) comme intermédiaires entre ADN et protéines est confirmé par François Jacob et Jacques Monod, et le code génétique est décrypté, notamment par Marshall Nirenberg, puis par Har Gobind Khorana. Ce code se révèle quasi universel dans tout le monde vivant.

Une relation plus complexe que prévu

On pense alors que la relation entre les génotypes et les phénotypes va être désormais accessible et que l'ensemble des gènes constitue un programme génétique qui permet la réalisation coordonnée du phénotype global qu'est l'individu. Mais le fonctionnement des gènes se révèle progressivement très complexe et remet en cause la vision linéaire du passage du génotype au phénotype.

Le dogme central est relativisé. Tout d'abord, on montre l'existence de nombreuses interactions protéines-ADN. Certes, les protéines en question ne codent pas de séquences d'ADN, ce qui ne remet donc pas en cause l'unidirectionnalité du dogme. Néanmoins, en réparant l'ADN, par exemple, elles peuvent « accidentellement » en modifier la séquence : elles ont donc parfois un rôle « rétrograde », et en l'occurrence informatif, sur l'ADN. En 1970 la découverte, dans un rétrovirus, d'une enzyme, la transcriptase inverse, capable de donner de l'ADN à partir d'ARN, fut la démonstration que l'unidirectionnalité du dogme n'était pas absolue. Cela laissait supposer que le phénotype pouvait, lui aussi, dans une certaine mesure, influer sur le génotype.

La relation « un gène-une enzyme » et même la relation, plus large, « un gène-une protéine », est, quant à elle, battue en brèche : il s'avère possible d'obtenir plusieurs protéines à partir d'un même gène. L'ADN est en effet morcelé et, lors de la transcription en ARN, certaines sections de la séquence peuvent être évacuées. Cela permet d'obtenir plusieurs protéines possibles à partir de la même séquence initiale. Par ailleurs, après la traduction des ARN en protéines, celles-ci peuvent subir divers types de modifications chimiques, qui leur conféreront des rôles différents. Ainsi, à partir d'un même génotype, on peut obtenir de nombreux phénotypes. Cela est aussi une traduction moléculaire d'un phénomène connu depuis longtemps sous le nom de pléiotropie, la capacité d'un gène à influer sur plusieurs caractères.

Mais des mécanismes symétriques existent, comme la redondance génétique. En effet, il existe dans le génome des gènes en copies multiples, qui permettent de garantir la réalisation d'une fonction malgré les aléas éventuels comme une mutation délétère ou la suppression d'un gène. Ce phénomène dit de « canalisation » permet donc d'obtenir le même phénotype, à partir de génotypes différents.

La relation entre génotype et phénotype se complique donc, et de nouveaux niveaux de complexité apparaissent. Toute une discipline, l'épigénétique, s'est constituée autour de la volonté de comprendre les paramètres non strictement génétiques qui influent sur le phénotype. Parmi ceux-ci, la méthylation des gènes s'est révélée fondamentale. On a en effet montré que cette modification chimique était généralement corrélée à « l'inactivation » du gène (répression de l'expression génétique). Si, en revanche, le gène n'est pas méthylé, il peut généralement s'exprimer. Or, pour un gène donné, cette méthylation peut varier d'une cellule à l'autre, et aussi au cours du temps. À partir d'une même séquence, le génotype peut donc donner plusieurs phénotypes. Et la liste des paramètres épigénétiques ne cesse de s'allonger. La position relative des gènes dans le noyau, celle de la cellule dans l'organisme, la pression, la température et le métabolisme interviennent dans l'expression génétique. Même dans le cas de maladies dues à une mutation sur un seul gène, dites monofactorielles, la variabilité des cas de figures peut être grande, car les gènes influent aussi les uns sur les autres...

Ainsi, les interactions des gènes entre eux, les influences réciproques des gènes et de l'environnement opèrent selon des modalités distinctes mais imbriquées, avec une variabilité telle qu'il devient inopérant de parler de programme. Très tôt, avant même la découverte de la structure des gènes, des chercheurs avaient tenté de penser cette complexité. Dès 1926, Theodosius Dobzhansky, qui influença profondément la pensée évolutionniste, réactualisa les propositions visionnaires de Richard Woltereck (1909), en proposant de définir le phénotype comme une norme de réaction, c'est-à-dire un ensemble de réalisations possibles à partir du génotype, donnant à la relation génotype-phénotype une forte plasticité. Dans les années 1940, Conrad Waddington introduisit le concept de « paysage épigénétique » pour illustrer que plusieurs chemins étaient possibles à partir d'un même génome. Dans les années 1960-1970, les théoriciens de l'auto-organisation contribuèrent à nuancer la vision selon laquelle les gènes seraient la cause et le point de départ du développement. Depuis lors, l'expression des gènes s'est révélée fondamentalement stochastique. Ces résultats conduisent à abandonner désormais toute relation simple entre génotype et phénotype et à proposer des fonctionnement souples, dynamiques et en réseau des gènes, de leurs produits et de l'environnement.