PAPILLOMAVIRUS

La dénomination de ces virus rappelle leur rôle dans la papillomatose, c'est-à-dire la formation de verrues. Peyton Rous et Joseph Beard ont montré en 1935 que ce type de virus détermine chez le lapin des verrues, qui peuvent se cancériser.

De nombreux virus de la même famille ont été découverts depuis lors, chez diverses espèces animales (bovins, cervidés, chiens, singes...) et chez l'homme. On connaît actuellement près d'une centaine de papillomavirus humains, responsables d'une grande variété de tumeurs, le plus souvent bénignes, au niveau de la peau et des muqueuses, allant de la simple verrue cutanée, au carcinome épidermoïde du col utérin.

Troisième cause de cancer aux États-Unis, deuxième cause de mortalité féminine par cancer dans le monde, le cancer du col utérin constitue un réel problème de santé publique, en particulier dans les pays en développement. Pourtant ce cancer peut guérir lorsqu'il est traité tôt. Son dépistage par frottis cervico-vaginal est efficace, mais s'avère insuffisant pour détecter certaines lésions de bas grade ou des atypies cellulaires à haut risque d'évolution cancéreuse. L'association au frottis classique d'une recherche de papillomavirus oncogène par des méthodes de biologie moléculaire améliore la sensibilité du dépistage, et permet l'instauration plus précoce d'un traitement curatif. Les essais actuels de vaccination contre les papillomavirus oncogènes représentent un espoir fondé de limiter ce cancer viro-induit.

Structure des papillomavirus et modalités de l'infection virale

Ces petits virus (55 nm) à ADN sont les seuls représentants de la famille des Papillomaviridae. Leur génome est un ADN double brin circulaire d'environ 8 000 paires de bases, enroulé sur lui-même et protégé par une capside protéique de symétrie icosaédrique (72 capsomères) non enveloppée (fig. 1). Le virus est très résistant aux modifications de pH et de température, ce qui favorise sa persistance dans le milieu extérieur. Le génome viral code huit protéines, dont E₁, E₂, E₄, E₅, E₆ et E₇ qui sont impliquées dans la multiplication du virus, et L₁ et L₂ qui sont les constituants de la capside. La protéine L₁, à fort potentiel immunogène, est utilisée dans le développement des vaccins. E₆ et E₇ sont les principales protéines impliquées dans la cancérogenèse.

À la faveur d'un microtraumatisme, générant une brèche dans l'épithélium cutané ou muqueux, le virus va pénétrer dans l'organisme puis se multiplier dans les cellules basales de l'épithélium. Au niveau du col utérin, la cible préférentielle du virus est la zone de jonction entre épithélium malpighien et épithélium glandulaire située à l'orifice du col. Cette région est particulièrement sensible à l'infection chez les femmes jeunes car les cellules s'y répliquent activement. Dans les cellules basales de l'épithélium du col, le virus peut soit se multiplier, soit persister sous forme épisomale, ou s'intégrer au génome cellulaire. La multiplication virale suit la différenciation des cellules de l'épithélium au cours de leur ascension vers la surface : seules les cellules des couches superficielles, très différenciées, contiennent des virions complets. La desquamation et la lyse de ces cellules vont permettre la diffusion du virus. Les cellules sont modifiées par la présence du virus, avec un noyau de grande taille et une vacuole contenant les particules virales. Cet effet cytopathique est appelé koïlocytose. Il est caractéristique de l'infection à papillomavirus.

Épidémiologie et transmission

Tout papillomavirus est spécifique d'une espèce : les papillomavirus humains (HPV) infectent strictement l'homme. Ils sont transmis par contact direct à travers des microlésions de la peau ou des muqueuses, ou au cours de rapports sexuels. Du fait de la résistance de ce virus, une transmission indirecte, dans des conditions de promiscuité ou de mauvaise hygiène, par le linge, les toilettes, ou toute autre surface contaminée est possible. C'est le cas des verrues plantaires transmises par l'intermédiaire du sol des piscines.

La transmission de la mère à l'enfant, au moment de l'accouchement, peut être à l'origine d'une papillomatose laryngée chez l'enfant, si la mère est porteuse de condylomes anaux ou génitaux.

L'infection génitale à papillomavirus humain est l'une des maladies sexuellement transmissibles les plus fréquentes chez l'homme, ainsi 40 p. 100 des femmes sexuellement actives ont été exposées à ces virus. Les principaux facteurs de risque d'infection génitale à papillomavirus sont la précocité des premiers rapports sexuels, la multiplicité des partenaires et la coexistence d'autres maladies sexuellement transmises. L'infection est donc particulièrement fréquente chez la femme jeune et reflète l'activité sexuelle. Puis le virus est le plus souvent spontanément éliminé, en absence de réinfection ou de facteurs favorisant sa persistance tels que l'immunodépression ou la grossesse. Ainsi, le taux d'infection décroît avec l'âge, et moins de 5 p. 100 des femmes de plus de cinquante-cinq ans sont porteuses du virus.

On connaît actuellement près de cent types de papillomavirus humains qui se distinguent par leur séquence nucléotidique. Les différents génotypes peuvent être classés en fonction de leur tropisme cutané ou muqueux et de la localisation des tumeurs, cutanées, orales, nasales ou génitales. Certains génotypes sont associés à des cancers, ce sont les HPV dits à haut risque oncogène. Les autres HPV sont à faible risque oncogène, car l'infection par ces virus évolue exceptionnellement vers un cancer. Le cancer du col utérin est principalement dû à une infection persistante par le HPV₁₆ ou le HPV₁₈. Le type en cause varie selon les régions du globe : en Europe, près de 70 p. 100 des cancers sont associés au HPV₁₆ ; en Asie du Sud-Est, 32 p. 100 sont associés au HPV₁₈ ; et en Amérique du Nord ou en Afrique, 13 p. 100 sont associés au HPV₄₅.

Aspects cliniques

Les HPV sont responsables de proliférations bénignes ou malignes. La localisation, au niveau de la peau et des muqueuses nasales, oropharyngées ou ano-génitales, le type de tumeur et le risque d'évolution vers un cancer sont étroitement liés au type de HPV en cause. Au niveau de la peau, les verrues cutanées, verrues vulgaires ou verrues planes et verrues plantaires (HPV₁), sont les manifestations bénignes les plus communes. L'épidermodysplasie verruciforme est une maladie de la peau liée aux HPV₅ et HPV₈. Rare, souvent familiale, elle associe des verrues planes et des macules brun-rouge, se transformant en cancer cutané au niveau des régions exposées au soleil.

Les lésions génitales peuvent atteindre la peau ou les muqueuses. Elles sont fréquemment plurifocales et asymptomatiques. Une vingtaine de génotypes sont impliqués, mais tous ne sont pas oncogènes. Les condylomes acuminés ou « crêtes de coq » liés aux HPV₆ et HPV₁₁ sont des tumeurs exophytiques très contagieuses, à faible potentiel dégénératif. Les condylomes plans, fréquents au niveau du col utérin chez la femme, sont visibles à l'examen du col par colposcopie en raison de leur aspect décoloré après application d'acide acétique. Ils peuvent être associés à des degrés de dysplasie variables (cf. tableau). Le plus souvent, ces lésions régressent spontanément en huit à quatorze mois. Certaines peuvent évoluer, lorsqu'elles sont dues à un HPV à fort potentiel oncogène, vers une tumeur maligne (fig. 2). Cependant, la plupart des femmes infectées par le HPV₁₆ n'auront pas de cancer. Le principal facteur d'évolution d'une lésion de bas grade vers une lésion de haut grade est la persistance d'une infection virale par un HPV à haut risque, le plus souvent HPV₁₆ ou HPV₁₈, favorisée par l'acquisition précoce de l'infection, les réinfections, l'immunodépression, la grossesse. C'est pourquoi la détection du HPV entre trente-cinq et cinquante-cinq ans correspond dans 70 p. 100 des cas à une lésion sous-jacente. Des facteurs génétiques (certains haplotypes HLA) et des facteurs environnementaux tels que le tabac ou les traitements hormonaux ont un rôle favorisant dans le déclenchement de la maladie.

HPV et cancer du col utérin : un modèle de cancer viro-induit

Le cancer du col utérin arrive sur le plan mondial au deuxième rang des décès par cancer chez la femme, après le cancer du poumon. Dans les pays en développement, il représente un quart des cancers féminins. Or ce cancer peut être prévenu dans 100 p. 100 des cas s'il est dépisté et traité au stade de lésion précancéreuse.

Les deux facteurs de risque majeur de cancer du col utérin sont l'âge précoce des premiers rapports et la multiplicité des partenaires sexuels. Nous savons maintenant que ce risque est directement lié au risque d'infection cervicale à HPV chez la femme jeune. L'âge précoce des premiers rapports est un facteur de l'acquisition précoce des HPV, et le nombre élevé de partenaires sexuels favorise les réinfections. Le nombre de lésions précancéreuses de haut grade augmente avec l'âge, et on estime à 1 p. 1 000 le risque de cancer du col utérin chez les femmes de quarante ans porteuses de HPV. Une charge virale élevée favoriserait également le développement d'un cancer.

Les autres facteurs (système HLA, déficit immunitaire, prolifération et mutagenèse additionnelle sous l'effet des hormones et du tabac) vont s'associer au processus et favoriser la progression tumorale.

C'est en 1983 que Zur Hausen met en évidence pour la première fois la présence de HPV de type 16 dans les cellules de carcinome épidermoïde du col utérin. Les mécanismes par lesquels le HPV₁₆ initie la formation d'une tumeur sont maintenant bien connus. D'autres génotypes oncogènes ont été décrits depuis lors (cf. tableau). La multiplication du virus dans les cellules basales de l'épithélium entraîne, sous l'effet des protéines virales E₆ et E₇, une dérégulation des systèmes de contrôle du cycle cellulaire, à l'origine d'une prolifération cellulaire. Les protéines E₆ et E₇ des HPV inhibent notamment les protéines p53 et pRb, qui sont des « suppresseurs de tumeurs », dont le rôle est d'arrêter la multiplication cellulaire lorsqu'une anomalie au niveau de l'ADN cellulaire est détectée. Cela entraîne une prolifération sans dégénérescence des cellules, avec production de virus. À ce stade, les gènes E⁶ et E⁷ sont partiellement réprimés par le contrôle intra- et intercellulaire. Les lésions sont alors purement virales, à type de condylomes plans ou de lésions de bas grade. La lésion évolue vers une lésion de haut grade lorsque la production de protéines E₆ et E₇ échappe au contrôle cellulaire. On observe alors des cellules présentant les caractères des cellules transformées (croissance indépendante de l'environnement, modification du nombre des chromosomes...), contenant des formes virales immatures, avec de l'ADN viral sous forme circulaire (épisome) dans la cellule. À ce stade de multiplication intensive, le génome viral peut s'intégrer, au hasard, dans le génome cellulaire. Lorsque cette intégration perturbe le fonctionnement d'un gène cellulaire suppresseur de tumeur ou inhibe les gènes viraux qui régulent la production de E₆ ou E₇, elle aboutit à la cancérisation (fig. 3). La prolifération et la progression tumorale sont favorisées par l'addition de facteurs exogènes, en particulier l'immunosuppression et les traitements hormonaux. Un travail effectué à Taïwan a suggéré que certains types de HPV oncogènes constitueraient au contraire un facteur de bon pronostic en cas de cancer du col utérin, ce qui souligne l'intérêt du typage viral. C'est le cas du HPV₃₁ dont la présence semble associée à un taux de survie élevé des patientes.

Diagnostic de l'infection à papillomavirus

Le diagnostic des verrues, papillomes et condylomes exophytiques est avant tout clinique, et porte sur l'aspect des lésions. Les lésions génitales planes, sont de diagnostic plus difficile et ne sont visibles qu'après adjonction d'acide acétique en colposcopie. Le dépistage actuel repose sur le frottis (examen cytologique des cellules) pratiqué au niveau du col utérin, à la recherche de cellules anormales. Les anomalies sont classées par ordre croissant en fonction du risque de cancer en atypies cellulaires de signification indéterminée (ASCUS), lésions (ou dysplasies) de bas grade (néoplasie intracervicale de grade I, CIN I), de haut grade (néoplasie intracervicale de grade II ou III, CIN II, III), et cancer in situ (cf. tableau). Les lésions de haut grade dépistées au frottis sont confirmées par colposcopie et biopsie, avant d'être traitées. L'évolution des lésions de bas grade est surveillée par des examens rapprochés. Cependant, l'efficacité du frottis classique pour le dépistage du cancer du col utérin ne dépasse pas 70 p. 100. En cas de lésion de bas grade, ou d'ASCUS (dépistées dans 2 à 3 p. 100 des frottis), le frottis classique peut être mis en défaut, car 7 à 15 p. 100 des frottis ASCUS masquent une lésion de haut grade. L'association au frottis d'une recherche de HPV permet de détecter 90 p. 100 des lésions de haut grade, à une sensibilité équivalente à celle d'un examen colposcopique pratiqué d'emblée. La présence de HPV à haut risque est un élément important pour désigner les femmes qui présentent un risque élevé d'évolution vers un cancer et doit conduire à pratiquer chez ces patientes une colposcopie. En effet, une lésion de haut grade sous-jacente sera retrouvée dans 69 p. 100 des cas de frottis ASCUS HPV positifs. Inversement, un résultat négatif lors de deux examens espacés de six mois permet de rassurer la patiente à plus de 99 p. 100, sans examens complémentaires. En cas de lésion de haut grade dépistée au frottis, l'association à un HPV oncogène est constante, sa recherche est donc inutile. Enfin, la recherche de HPV en dépistage primaire mérite d'être discutée lorsqu'on sait qu'une femme porteuse d'un HPV à haut risque avec une forte quantité de virus a de 50 à 400 fois plus de risques de développer une lésion intraépithéliale.

Les HPV ne sont mis en évidence que par des techniques de biologie moléculaire. L'ADN viral est extrait à partir des cellules du col utérin prélevées par frottis cervico-vaginal. L'amplification de cet ADN par PCR (polymerase chain reaction) permet la détection et le typage viral avec une excellente sensibilité. Récemment a été développé un test d'hybridation moléculaire en phase liquide de sensibilité voisine à celle de la PCR, capable de détecter, à l'aide de deux groupes de sondes, un ensemble de treize HPV à haut risque, dont HPV₁₆ et HPV₁₈, et cinq HPV à bas risque, dont HPV₆ et HPV₁₁. En raison de son intérêt reconnu, la recherche des HPV oncogènes est, en France, prise en charge par la Sécurité sociale depuis février 2004, avec cependant des indications limitées à l'interprétation des frottis équivoques de signification indéterminée (ASCUS).

Traitement des infections génitales à HPV

Le traitement des lésions précancéreuses du col utérin repose sur la destruction des lésions par exérèse d'un fragment conique du col ou conisation. Ce traitement est invasif, mais efficace. Le résultat est surveillé par un frottis de contrôle. Le dépistage de HPV négatif après conisation signe la guérison.

Des traitements locaux moins invasifs ont été proposés et sont à l'étude : le cidofovir, antiviral à large spectre qui a montré son efficacité dans certains cas de papillomes et condylomes, et l'imiquimod, immunomodulateur. Le véritable espoir repose sur la prévention de l'infection par une vaccination efficace.

Plusieurs essais vaccinaux ayant révélé la possibilité de prévenir l'infection et d'éliminer le virus chez l'animal, il a été entrepris d'exploiter cette piste au bénéfice de l'homme : le vaccin utilise des particules constituées de protéine de capside L₁ de HPV₁₆, à fort potentiel immunogène. Les premiers essais cliniques ont montré une production d'anticorps chez 99,7 p. 100 des femmes et une protection à 100 p. 100 contre une infection persistante par ce virus. En outre, les protéines transformantes, E₆ et E₇, surexprimées dans les lésions précancéreuses et cancéreuses sont utilisées comme antigènes dans d'autres préparations vaccinales à visée thérapeutique.

En conclusion, bien que le rôle des HPV oncogènes dans l'histoire naturelle du cancer du col utérin ne soit plus à démontrer, la place des examens virologiques dans le dépistage, le pronostic et le suivi thérapeutique de ce cancer restent à bien encadrer, en particulier dans les pays en développement, où le coût du test HPV limite son application. La vaccination préventive, chez les femmes jeunes (première partie de l'adolescence) qui présentent le plus de risques de contracter l'infection, constitue une perspective séduisante. Elle est en faveur dans nombre de milieux socioéducatifs et auprès de responsables en santé publique, qui prônent la vaccination précoce. Elle est diffusée largement en Europe, où le vaccin (Cervarix® de Glaxo Smith-Kline) a obtenu, en 2007, son autorisation de mise sur le marché.

Bibliographie